【原文標題】Role of NAD+—Modulated Mitochondrial Free Radical Generation in Mechanisms of Acute Brain Injury

【標題翻譯】NAD+在急性腦損傷中調控線粒體自由基生成的作用

【文獻作者】Nina Klimova, Adam Fearnow, Tibor Kristian

【發(fā)布雜志】Brain Sciences

【發(fā)布時間】2020.07

【影響因子】3.332

【文獻解讀】

線粒體是決定細胞存活和死亡的重要細胞器,任何線粒體功能紊亂都會對細胞存活產生不利影響。許多疾病都是因為線粒體功能障礙和線粒體異常引起的。因此,通過改善線粒體功能可以顯著減輕疾病病理。線粒體自由基產生的增加被認為是疾病狀態(tài)下對線粒體活性產生不利影響的主要原因。通常認為,過高水平的活性氧是導致急性腦損傷或神經退行性疾病中細胞死亡的重要因素。

在生理條件下,線粒體產生的活性氧的量取決于活性氧的生成速率和清除速率。為了將活性氧維持在正常生理水平,大腦線粒體內存在一種清除活性氧的抗氧化防御系統,包括錳超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽過氧化物酶等。有趣的是,活性氧的產生和清除系統都依賴于NADH/NAD+的比例。因此,線粒體活性氧的產生清除都受到線粒體NAD+水平及其氧化還原狀態(tài)變化的影響。

在心臟驟停引起的整體性腦缺血的情況下,腦組織中的氧氣在幾秒鐘內就被耗盡了,這導致腦細胞,特別是神經元觸發(fā)興奮性毒性細胞死亡機制。通過恢復血流來恢復氧氣是搶救腦組織的先決條件。但在早期缺血再灌注時會產生大量活性氧,誘導DNA損傷并激活DNA修復酶PARP1。該酶以NAD+作為底物,PARP1的過度活化會耗盡細胞內NAD+,進而耗盡細胞能量,導致大腦神經元死亡。研究表明,缺血性損傷后補充NAD+前體NMN可保護海馬體神經元免受缺血性細胞死亡,保留神經元功能。

NAD+的作用還體現在蛋白去乙?；窼IRTs中。線粒體蛋白質乙?；潭鹊奶岣邔ζ浠钚跃哂幸种谱饔?。缺血性損傷后NAD+水平顯著降低,依賴于NAD+的SIRTs活性被抑制,因此線粒體蛋白在缺血損傷恢復的最初24小時內顯示出過度的乙?；?錳超氧化物歧化酶活性降低,活性氧清除功能受損。使用NAD+前體NMN治療可阻止缺血后線粒體NAD+的減少,抑制了活性氧水平的增高。所有這些證據表明,通過使線粒體和細胞NAD+代謝正常化,可以逆轉缺血后恢復期中活性氧的增加,避免大腦神經功能受損。

【文獻總結】

線粒體是急性腦損傷后或神經退行性疾病發(fā)展過程中活性氧的主要來源。線粒體內NAD+耗竭引起的線粒體抗氧化系統受損是導致線粒體活性氧大量生成的主要機制。服用NMN可防止線粒體NAD+耗竭及其帶來的負面影響。這或是一種改善大腦急性缺血損傷預后的新的治療方法。

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【延伸閱讀】

活性氧自由基:包括超氧陰離子自由基、羥自由基等,特點是含有一個不成對的電子,因此會奪取其他物質的電子,使自己穩(wěn)定。體內活性氧自由基具有一定的功能,如免疫和信號傳導過程。但過多的活性氧自由基就會有破壞行為,導致人體正常細胞和組織的損壞,從而引起多種疾病。