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昨天百健宣布將以1.2億美元首付加里程金和銷售提成收購了Remedy的注射用格列本脲（CIRARA）。雖然CIRARA此前在一個二期臨床失敗，但現(xiàn)在正在進(jìn)行一個大范圍腦梗塞（LHI）的三期臨床。LHI是中風(fēng)的一個亞型，占中風(fēng)發(fā)病總數(shù)的15%，但致死率高達(dá)40-80%。

藥源解析

中風(fēng)是一個極其嚴(yán)重的急性疾病，致死、致殘率均很高。中風(fēng)發(fā)病率也相當(dāng)高，美國每年有80萬例中風(fēng)。雖然很多降壓、降脂、抗凝藥可以預(yù)防中風(fēng)，但治療性藥物現(xiàn)在只有用于缺血性中風(fēng)的蛋白酶tPA，因只能在發(fā)病6小時(shí)內(nèi)使用所以只有20%患者使用。出血性中風(fēng)尚無批準(zhǔn)急救藥物。所以中風(fēng)是個極大的未滿足醫(yī)療需求。

但是和機(jī)理清楚的遺傳病甚至多數(shù)腫瘤不同，我們對中風(fēng)的發(fā)病機(jī)理現(xiàn)在了解有限，尤其是分子機(jī)理。人體基因?qū)W可以找到中風(fēng)預(yù)防靶點(diǎn)，但難以找到治療靶點(diǎn)，因?yàn)榧词惯@樣靶點(diǎn)真存在也不能與臨床表現(xiàn)聯(lián)系起來。而中風(fēng)的動物模型十分不可靠，所以常見的基因敲除技術(shù)也難有用武之地。中風(fēng)藥物開發(fā)在很多方面與另一個嚴(yán)重急性疾病敗血癥類似，所以十年前有一段時(shí)間曾有上千中風(fēng)試驗(yàn)連續(xù)失敗的記錄。

受這些因素限制，中風(fēng)藥物開發(fā)注定效率不會太高，短時(shí)間內(nèi)用PSCK9模式發(fā)現(xiàn)中風(fēng)藥物還不現(xiàn)實(shí)。所以挖掘有長時(shí)間臨床使用經(jīng)驗(yàn)的老藥成了效率最高的研發(fā)途徑。因?yàn)樘悄虿∈侵酗L(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，所以降糖藥和中風(fēng)的關(guān)系比較顯眼。格列本脲是60年代合成的降糖藥，后來成為美國使用最廣的糖尿病藥物之一，所以有大量的臨床觀察數(shù)據(jù)。一些回顧性研究顯示中風(fēng)后使用格列本脲預(yù)后較好，令這個老藥成為一個線索藥物。

磺酰脲類藥物是通過整體動物發(fā)現(xiàn)，后來一些基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)這些藥物與一些離子通道的調(diào)控部分結(jié)合關(guān)閉這項(xiàng)些通道，這些調(diào)控蛋白因藥物命名為磺酰脲受體（Sur）。Sur1在中風(fēng)后幾小時(shí)表達(dá)升高，說明與中風(fēng)有一定關(guān)系。樂觀的人可能認(rèn)為Sur1升高是一切災(zāi)難的開始，悲觀的人認(rèn)為Sur1升高可能是為了緩解造成中風(fēng)的病理襲擊。所以抑制Sur1后果難料，但是百健準(zhǔn)備把中風(fēng)作為一個主要戰(zhàn)略方向，其MS藥物Tysabri也有中風(fēng)試驗(yàn)在進(jìn)行中。

這個發(fā)現(xiàn)模式可以算作老藥新用（reposition）的一類，但是通常reposition如NIH的NCATS項(xiàng)目的臨床前評價(jià)相對可靠。這個策略可以算作極端reposition，最近另一個有名的例子是麻醉藥氯胺酮的抗抑郁開發(fā)。該策略臨床上依賴伴隨并發(fā)癥的存在（如糖尿病與中風(fēng)），在分子水平依賴網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)（即某個蛋白節(jié)點(diǎn)可能調(diào)控多個生物途徑），純粹是靠天吃飯，是個不是辦法的辦法。

原標(biāo)題：老藥第二春：百健1.2億收購注射格列本脲